Pipelineパイプライン

作用機序

BTKは、B細胞の分化・増殖に関与するB細胞抗原受容体（BCR）シグナル伝達に重要な役割をしていることが知られており、血液がんの重要な治療標的として認識されています。共有結合型BTK阻害薬は慢性リンパ性白血病(CLL)を含む成熟B細胞腫瘍の有効な治療薬として幅広く使われていますが、これらBTK阻害剤に対する薬剤耐性が深刻な問題となってきています。近年、耐性患者においてC481Sが変異したBTKが高頻度に見い出され、この変異がBTK阻害剤の共有結合を妨げ阻害活性を低下させることが主な薬剤耐性の原因と考えられています。C481S 以外にも、非共有結合型BTK阻害剤に対する新たな耐性変異が報告されており、C481S耐性変異だけでなく、その他の変異型BTKにも有効な野生型／汎変異型BTK阻害剤の開発が非常に望まれています。

非臨床試験

AS-1763は、既存の共有結合型・非共有結合型BTK阻害剤に対する新たな薬剤耐性変異型BTK (C481S、T474x、T316x、L528x) を強く阻害します。また、AS-1763はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）マウスモデルで強い抗腫瘍効果を示したほか、 Bcl-2阻害薬との併用において優れた相乗効果も確認されています。

臨床試験

健康成人を対象とした経口投与による単回投与用量漸増フェーズ1試験を実施した結果、最大用量である600 mgまでの安全性、忍容性及び良好な薬物動態プロファイルが確認され、薬力学作用の指標であるB細胞の活性化を100 mg以上で強く阻害しました。
現在、AS-1763は少なくとも2ライン以上の全身療法に不応もしくは不耐の慢性リンパ性白血病（CLL）・小リンパ球性リンパ腫（SLL）およびB細胞性非ホジキンリンパ腫（B-cell NHL）の患者を対象とした非盲検フェーズ1b試験を実施中です。本フェーズ1b試験は用量漸増パートと用量拡大パートの2つのパートから構成されています。現在実施中の用量漸増パートでは、最大耐用量（MTD）および用量制限毒性（DLT）を決定することを主目的とし、副次的に安全性、忍容性、薬物動態、さらに有効性についても評価します。用量拡大パートでは、用量漸増パートで推奨された複数の用量で症例を追加し、安全性、有効性、薬物動態を調査し、フェーズ2試験の推奨用量（RP2D）を決定することを目的としています。

参考文献

1. Trial in Progress: A Phase 1b Study of AS-1763, an Oral, Potent and Selective Noncovalent BTK Inhibitor, in Patients with Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma or Non-Hodgkin Lymphoma, 65th American Society of Hematology Annual Meeting 2023
2. Characterization and Preclinical Evaluation of AS-1763, an Oral, Potent and Selective Noncovalent BTK Inhibitor, in Chronic Lymphocytic Leukemia, 65th American Society of Hematology Annual Meeting 2023
3. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of AS-1763, a highly selective, orally bioavailable, non-covalent BTK inhibitor, in healthy volunteers, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022
4. Discovery of AS-1763: A Potent, Selective, Noncovalent, and Orally Available Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase. J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14129-14141.