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作用機序

CDC7 はセリン・スレオニンキナーゼの1種であり、細胞周期において染色体複製開始の制御に重要な役割をしています。がん細胞では細胞周期の制御に異常をきたしているため、CDC7を阻害すると不完全なDNA複製が引き金となって染色体の不安定化を引き起こし、がん細胞に細胞死を誘導します。一方で、正常細胞は細胞周期の制御が正常であるため、CDC7活性が阻害されても細胞は死ぬことはなく、この点からCDC7阻害剤は非常に副作用の少ない新しい治療薬になると期待されています。近年、様々ながんでCDC7が過剰発現していることが報告されており、CDC7阻害剤はがんの新しい治療薬として期待が寄せられています。

非臨床試験

monzosertibはCDC7キナーゼに対して時間依存的阻害を示すユニークな阻害様式が特徴の阻害剤です。monzosertibは固形がんや血液がんなど様々ながん種の細胞の増殖を強く阻害しますが、正常細胞の増殖には影響が少ないことから、副作用の少ない抗がん剤として期待されます。また各種ヒト腫瘍移植動物モデルにおいて優れた抗腫瘍効果を示しています。また、血液がんの標準治療薬との併用による相乗効果も非臨床試験で確認されています。

臨床試験

monzosertibは進行・再発・難治性又は遠隔転移を伴う悪性腫瘍患者（固形がんおよび血液がん）を対象として、日本国内で非盲検フェーズ1試験を実施中です。本試験は、用量漸増パートおよび拡大パートの２段階に分かれており、安全性や最大耐用量等を評価するとともに、フェーズ2試験の推奨用量を決定することを主要目的としています。現在、固形がんについては、用量拡大パートを実施しており、血液がんについては、用量漸増パートを実施中です。

参考文献

1. Triplet combination of monzosertib, a potent CDC7 inhibitor, with DNMT and BCL2 inhibitors is highly active in human AML xenograft mouse models, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025
2. Synergistic effect of the CDC7 inhibitor, monzosertib (AS-0141) with current therapies in AML models, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024
3. CDC7 kinase inhibitors: a survey of recent patent literature (2017-2022). Expert Opin Ther Pat. 2023 Jul-Dec;33(7-8):493-501.
4. Discovery of AS-0141, a Potent and Selective Inhibitor of CDC7 Kinase for the Treatment of Solid Cancers. J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14153-14164.
5. Discovery of novel furanone derivatives as potent Cdc7 kinase inhibitors. Eur J Med Chem. 2017 Apr 21;130:406-418.
6. Drug design with Cdc7 kinase: a potential novel cancer therapy target. Drug Des Devel Ther. 2009 Feb 6;2:255-264.